No vasto e complexo universo da biologia, as doenças não se manifestam apenas como sintomas visíveis, mas deixam rastros microscópicos, verdadeiras “impressões digitais” em nossos sistemas biológicos. Essas impressões digitais são as assinaturas moleculares: padrões específicos de expressão gênica, proteínas, metabólitos ou modificações epigenéticas que caracterizam um estado biológico, seja ele saúde, doença, ou a resposta a um tratamento. O desafio colossal da medicina de precisão reside em detectar e interpretar essas assinaturas com velocidade e precisão.

É neste ponto que o machine learning (aprendizado de máquina), uma poderosa ramificação da Inteligência Artificial (IA), emerge como a ferramenta definitiva, transformando a análise de dados genômicos e proteômicos de um exercício estatístico tedioso em uma caça ao tesouro molecular de alta velocidade.

Machine learning: O olho que vê padrões

A natureza dos dados moleculares

Os dados biológicos modernos, provenientes de plataformas como sequenciamento de RNA (RNA-Seq), proteômica de alta performance e microarranjos, são caracterizados por serem de alta dimensão (milhares de variáveis, como genes ou proteínas) e, frequentemente, de baixo número de amostras (poucos pacientes). Além disso, a relação entre as moléculas (a interação entre genes ou a regulação de vias) raramente é linear.

Métodos estatísticos tradicionais lutam para navegar neste espaço de alta complexidade. O Machine Learning, contudo, é inerentemente projetado para lidar com essa não-linearidade e extrair conhecimento de conjuntos de dados massivos.

O processo de descoberta de assinaturas

O machine learning não apenas classifica dados, mas aprende a representação mais eficiente de um estado biológico. Na detecção de assinaturas moleculares, o processo tipicamente envolve:

1. Redução de dimensionalidade: Técnicas como a análise de componentes principais (PCA) ou o t-distributed stochastic neighbor embedding (t-SNE) são usadas para simplificar o vasto número de genes ou proteínas, focando apenas nas variáveis que mais contribuem para a variação entre os estados (por exemplo, doença versus controle).
2. Aprendizado supervisionado: O modelo é treinado usando dados de pacientes com rótulos conhecidos (por exemplo, “Câncer de Mama Subtipo A” e “Câncer de Mama Subtipo B”). Algoritmos como máquinas de vetores de suporte (SVM) e florestas aleatórias (Random Forests) são usados para aprender a fronteira de decisão que separa esses rótulos.
3. Aprendizado não supervisionado: Em casos em que a assinatura é totalmente nova, o modelo usa algoritmos como *Clustering* (K-means ou Hierárquico) para agrupar amostras com perfis moleculares semelhantes, revelando subgrupos de doenças ou vias biológicas previamente desconhecidas.

Modelos de machine Learning em ação

Diferentes modelos de Machine Learning são adaptados para resolver problemas específicos na análise de assinaturas:

1. Classificação de subtipos de doenças (random forests e SVM)

Em oncologia, por exemplo, o câncer de mama não é uma única doença. Assinaturas de expressão gênica podem ser usadas para classificar pacientes em subtipos moleculares (Luminal A, HER2+, Basal-like).

• Random forests: Excelente para lidar com alta dimensionalidade e ruído, pois constrói múltiplas árvores de decisão. É robusto e fornece uma métrica clara da importância de cada gene na classificação, o que ajuda a identificar os genes centrais da assinatura.
• SVM: Busca o hiperplano que melhor separa as classes no espaço de alta dimensão. É eficaz na definição de assinaturas moleculares que distinguem claramente dois estados biológicos.

2. Identificação de biomarcadores preditivos (Regressão e modelos de sobrevida)

O Machine Learning é crucial para prever o desfecho do paciente (prognóstico) ou sua resposta a uma terapia específica (predição).

• Regressão de Cox (com regularização lasso ou ridge): Embora seja um modelo estatístico, quando combinado com métodos de regularização (que forçam o modelo a selecionar apenas as variáveis mais importantes), ele atua como um poderoso seletor de características (genes ou proteínas) para prever o tempo de sobrevivência. A saída é uma assinatura de prognóstico.

3. Descoberta de assinaturas hierárquicas (deep learning)

Para assinaturas extremamente complexas, como aquelas que abrangem múltiplas camadas de regulação (genômica, epigenômica e proteômica), as Redes Neurais Profundas (RNP) são insuperáveis.

• As RNP podem aprender a organização hierárquica das vias biológicas, onde uma pequena mudança na metilação do DNA (epigenética) pode impactar cascatas de expressão gênica, resultando em uma assinatura de doença. Elas geram “assinaturas latentes” que representam a essência biológica da doença em um espaço de menor dimensão.

Impacto clínico e farmacêutico

A detecção de assinaturas moleculares pelo Machine Learning tem um impacto transformador:

Medicina de precisão

Ao invés de tratar todos os pacientes com o mesmo diagnóstico clínico (como o “diabetes”), o Machine Learning permite identificar subgrupos molecularmente distintos dentro de uma mesma doença. Isso leva a estratégias de tratamento mais eficazes e com menos efeitos colaterais.

Descoberta e reposicionamento de drogas

As assinaturas moleculares de doenças são frequentemente comparadas com as assinaturas moleculares de células tratadas com milhares de compostos. Modelos de Machine Learning podem identificar rapidamente quais drogas causam uma assinatura que inverte ou neutraliza a assinatura da doença, acelerando a descoberta e o reposicionamento de medicamentos.

Prognóstico e monitoramento

Assinaturas preditivas e prognósticas ajudam os médicos a tomar decisões críticas, como escalonar ou desescalonar a terapia, ou a monitorar a recorrência da doença através de biomarcadores detectáveis em biópsia líquida.

Desafios e próximos passos

O sucesso dos modelos de Machine Learning depende criticamente da qualidade e da curadoria dos dados. A falta de padronização na coleta de amostras e no processamento de dados (o chamado *batch effect*) pode levar o modelo a aprender artefatos laboratoriais em vez de assinaturas biológicas reais.

Outro desafio é a interpretabilidade. Embora modelos como Random Forests sejam razoavelmente transparentes, as Redes Neurais Profundas, com sua complexidade, exigem métodos avançados (como a análise de importância de características ou visualizações de saliência) para que os biólogos possam validar as moléculas que a IA identificou como importantes.

O futuro é promissor. Com o aumento de grandes consórcios de dados (como o TCGA em oncologia) e a integração de dados multimodais (genômica, proteômica, imagens e registros eletrônicos de saúde), os modelos de Machine Learning se tornarão ainda mais sofisticados, capazes de prever a manifestação da doença muito antes dos sintomas clínicos, inaugurando uma era de medicina preditiva e preventiva.

Fontes

• AGHAEE, Ghasem et al. Machine learning models for omics data analysis: a review. *Briefings in Bioinformatics*, v. 22, n. 4, p. 1-17, 2021.
• CHING, Travers et al. Opportunities and obstacles for deep learning in biology and medicine. *Journal of The Royal Society Interface*, v. 16, n. 158, p. 1-14, 2018.
• COLARESI, Matthew P. et al. Deep learning in computational biology and drug discovery: a review. *Nature Communications*, v. 13, n. 1, p. 1-17, 2022.
• KRATZ, S.; REUTER, G. R. Machine Learning for Molecular Subtyping and Biomarker Discovery in Cancer. *Current Drug Targets*, v. 20, n. 3, p. 288-297, 2019.
• SUBRAMANIAN, Aravind et al. A next generation connectivity map: L1000 platform and the first 1,000,000 profiles. *Cell*, v. 171, n. 6, p. 1437-1452.e17, 2017. (Representa a aplicação em reposicionamento de drogas).